Muhyiddin mulai berkarier sebagai Penolong Sekretaris Pemerintahan Johor (1970) kemudian Penolong Pegawai Daerah Muar (1974).
Selain itu, ia pernah menjabat sebagai Menteri Besar Johor selama 10 tahun sebelum menteri selama pemerintahan Barisan Nasional.
Ia pernah menjabat di Kementerian Perdagangan Domestik dan Konsumerisme; Pertanian dan Industri Berbasis Agro; dan Perdagangan dan Industri Internasional.
Pengalaman sebagai pejabat umum dipakai Muhyiddin untuk terjun ke dunia korporat.
Karier politik Muhyiddin dimulai saat bergabung ke Organisasi Nasional Melayu Bersatu (OMNU) bagian Pagoh, Johor.
Dia bergabung dengan UMNO pada 1978 sebelum pindah ke Partai Pribumi Bersatu Malaysia pada 2016 dan menjadi presidennya.
UMNO adalah partai politik terbesar di Malaysia dan pendiri dari koalisi Barisan Nasional.
Muhyiddin dipilih menjadi Ketua Pemuda UMNO Bagian Pagoh pada 1976.
Dari situ karier politiknya terus berkembang saat ia dilantik menjadi Ketua Pemuda UMNO Malaysia pada 1982.
Pada 1985, Muhyiddin dipilih menjadi Anggota Majelis Tertinggi UMNO.
Muhyiddin juga pernah menjadi Wakil Perdana Menteri Malaysia di era pemerintahan PM Najib Tun Razak.